Terapia en distrofias musculares

Terapia en Distrofia Muscular de Duchenne

Se trata de un estudio intervencional terapéutico en un modelo preclínico de distrofia muscular de Duchenne. Hemos realizado un estudio con nintedanib, un fármaco con actividad antitirosin-quinasa en un modelo murino mdx de distrofia muscular de Duchenne. Nintedanib es un fármaco que bloquea los receptores de PDGF-AA, PDGF-BB, VEGF y bFGF. Este tratamiento ha sido aprobado recientemente para la fibrosis pulmonar idiopática y está en fase de ensayo en la esclerodermia. Nosotros hemos decidido utilizarlo en modelos de distrofia muscular por la evidencia reciente de que PDGF-AA es un factor asociado al proceso de fibrosis muscular. De hecho, gracias a este estudio hemos podido identificar que PDGF-AA es un factor clave en la proliferación y quemotaxis de los fibroblastos obtenidos de biopsias musculares in vitro. PDGF-AA estimula la expresión de colágeno I por parte de estas células in vitro. b-FGF es clave en la proliferación de mioblastos in vitro. Ninguno de estos factores interfiere en la diferenciación de los mioblastos a miotubos.

En una segunda fase, hemos visto como nintedanib reduce la proliferación y quemotaxis de los fibroblastos in vitro. Este fármaco produce cambios en la expresión génica de los fibroblastos en cultivo. Se ha determinado una clara reducción en la expresión de colágeno I y III y de fibronectina in vitro. Además, el fármaco produce una reducción de la expresión de factores de crecimiento profibróticos por parte de los fibroblastos, como son PDGF-AA, CTGF o TGF-beta.

Finalmente, hemos tratado un grupo de ratones mdx con nintedanib por 4 semanas. Hemos detectado una mejoría funcional en la amplitud de los potenciales motores evocados utilizando técnicas de electromiografía. Los estudios histológicos han demostrado una reducción de los infiltrados inflamatorios y de un descenso del área de tejido fibrótico presente en las biopsias. Los estudios de expresión génica han mostrado una reducción en la expresión de los genes de colágeno I y III y de los factores de crecimiento profibrótico PDGF-AA, TGF-beta y CTGF. Estos resultados se han confirmado mediante WB mostrando reducción de las proteínas codificadas por estos genes.

TERAPIA EN DISFERLINOPATÍAS

La disferlina es una proteína transmembrana implicada en la reparación del sarcolema de las fibras musculares. Las disferlinopatías están causadas por mutaciones en el gen DYSF y pueden causar un grupo heterogéneo de enfermedades autosómicas recesivas, como la distrofia muscular de cinturas 2B (es la segunda distrofia de cinturas más frecuente en España), la miopatía de Miyoshi y la miopatía distal del compartimento anterior. Todavía no se ha encontrado un tratamiento efectivo para esta enfermedad.

Las proteínas generadas por los genes mutados son reconocidas por la célula como anómalas y son destruídas por unos mecanismos concretos (proteasoma).

Sin embargo, algunas de estas mutaciones dan lugar a proteínas que, aunque son anómalas, conservan parte de su función pero que son degradadas igualmente. Nuestros estudios pretenden demostrar que si conseguimos evitar la destrucción de las proteínas que conservan algo de función podríamos observar una mejora a largo plazo de los síntomas clínicos.

En las biopsias musculares de éstos pacientes se ha descrito la presencia de inflamación, principalmente de células T CD4+ y macrófagos. Además, la ausencia de disferlina produce una reparación de membrana deficiente que puede resultar en la liberación de alarminas endógenas produciéndose un aumento de la señalación vía TLR4, receptor cuya expresión puede estar incrementada en el músculo esquelético de estos pacientes. Nuestro estudio está destinado a disminuir la señalización del inflamasoma en pacientes con disferlinopatía. Para ello se estudiaran potenciales ligandos de TLR4, así como la expresión de mensajeros secundarios en células deficientes en disferlina que activarían la inmunidad innata. El estudio e identificación de los componentes de la vía de señalización implicada en la respuesta inflamatoria observada en las disferlinopatías, nos permitirá evaluar la eficacia de diferentes tratamientos farmacológicos, destinados a disminuir la inflamación. También evaluaremos otros fármacos destinados a incrementar la expresión de disferlina.

Publicaciones

2019
Lázaro M, Gallardo E, Doménech M, Pinto Á, González-Del-Alba A, Puente J, Fernández O, Font A, Lainez N, Vázquez S
Clin Transl Oncol
Fernández-Simón E, Carrasco-Rozas A, Gallardo E, Figueroa-Bonaparte S, Belmonte I, Pedrosa I, Montiel E, Suárez-Calvet X, Alonso-Pérez J, Segovia S, Nuñez-Peralta C, Llauger J, Mayos M, Illa I, Spanish Pompe Study Group., Díaz-Manera J
Sci Rep
Font A, Luque R, Villa JC, Domenech M, Vázquez S, Gallardo E, Virizuela JA, Beato C, Morales-Barrera R, Gelabert A, Maciá S, Puente J, Rubio G, Maldonado X, Perez-Valderrama B, Pinto A, Fernández Calvo O, Grande E, Garde-Noguera J, Fernández-Parra E, Arranz JÁ
Target Oncol
2018
Troutman AD, Gallardo EJ, Brown MB, Coggan AR
J Appl Physiol (1985)
De Luna N, Suarez-Calvet X, Garicano M, Fernandez-Simon E, Rojas-García R, Diaz-Manera J, Querol L, Illa I, Gallardo E
J Neuropathol Exp Neurol
Figueroa-Bonaparte S, Llauger J, Segovia S, Belmonte I, Pedrosa I, Montiel E, Montesinos P, Sánchez-González J, Alonso-Jiménez A, Gallardo E, Illa I, Spanish Pompe group., Díaz-Manera J
Sci Rep
Piñol-Jurado P, Suárez-Calvet X, Fernández-Simón E, Gallardo E, de la Oliva N, Martínez-Muriana A, Gómez-Gálvez P, Escudero LM, Pérez-Peiró M, Wollin L, de Luna N, Navarro X, Illa I, Díaz-Manera J
Cell Death Dis
Bonet M, Bonfill T, Nuñez M, De Verdonces L, Mur E, Gallardo E, Fernandez-Morales L, Aguilar A, Prats J, Arenas M
Clin Transl Oncol
Ladislau L, Suárez-Calvet X, Toquet S, Landon-Cardinal O, Amelin D, Depp M, Rodero MP, Hathazi D, Duffy D, Bondet V, Preusse C, Bienvenu B, Rozenberg F, Roos A, Benjamim CF, Gallardo E, Illa I, Mouly V, Stenzel W, Butler-Browne G, Benveniste O, Allenbach Y
Brain
Cortés-Vicente E, Rojas-Garcia R, Díaz-Manera J, Querol L, Casasnovas C, Guerrero-Sola A, Muñoz-Blanco JL, Bárcena-Llona JE, Márquez-Infante C, Pardo J, Martínez-Fernández EM, Usón M, Oliva-Nacarino P, Sevilla T, Illa I
Ann Clin Transl Neurol
2017
van der Ploeg AT, Kruijshaar ME, Toscano A, Laforêt P, Angelini C, Lachmann RH, Pascual Pascual SI, Roberts M, Rösler K, Stulnig T, van Doorn PA, Van den Bergh PYK, Vissing J, Schoser B, European Pompe Consortium.
Eur J Neurol
2016
Lázaro M, Gallardo E, Doménech M, Pinto Á, Del Alba AG, Puente J, Fernández O, Font A, Lainez N, Vázquez S
Clin Transl Oncol
Figueroa-Bonaparte S, Segovia S, Llauger J, Belmonte I, Pedrosa I, Alejaldre A, Mayos M, Suárez-Cuartín G, Gallardo E, Illa I, Díaz-Manera J, Spanish Pompe Study Group.
PLoS One
Torres-Torronteras J, Cabrera-Pérez R, Barba I, Costa C, de Luna N, Andreu AL, Barquinero J, Hirano M, Cámara Y, Martí R
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Huijbers MG, Vink AF, Niks EH, Westhuis RH, van Zwet EW, de Meel RH, Rojas-García R, Díaz-Manera J, Kuks JB, Klooster R, Straasheijm K, Evoli A, Illa I, van der Maarel SM, Verschuuren JJ
J Neuroimmunol
2015
Paco S, Casserras T, Rodríguez MA, Jou C, Puigdelloses M, Ortez CI, Diaz-Manera J, Gallardo E, Colomer J, Nascimento A, Kalko SG, Jimenez-Mallebrera C
PLoS One
Dillingham BC, Benny Klimek ME, Gernapudi R, Rayavarapu S, Gallardo E, Van der Meulen JH, Jordan S, Ampong B, Gordish-Dressman H, Spurney CF, Nagaraju K
J Neurol Sci
Suárez C, Puente J, Gallardo E, Méndez-Vidal MJ, Climent MA, León L, Olmos D, García del Muro X, González-Billalabeitia E, Grande E, Bellmunt J, Mellado B, Maroto P, González del Alba A
Cancer Metastasis Rev
Nogales-Gadea G, Santalla A, Brull A, de Luna N, Lucia A, Pinós T
J Inherit Metab Dis
2014
Santalla A, Nogales-Gadea G, Ørtenblad N, Brull A, de Luna N, Pinós T, Lucia A
Sports Med
Gallardo E, Martínez-Hernández E, Titulaer MJ, Huijbers MG, Martínez MA, Ramos A, Querol L, Díaz-Manera J, Rojas-García R, Hayworth CR, Verschuuren JJ, Balice-Gordon R, Dalmau J, Illa I
Autoimmun Rev
2013
Flix B, Suárez-Calvet X, Díaz-Manera J, Santos-Nogueira E, Mancuso R, Barquinero J, Navas M, Navarro X, Illa I, Gallardo E
Stem Cells Dev
2012
De Luna N, Díaz-Manera J, Paradas C, Iturriaga C, Rojas-García R, Araque J, Genebriera M, Gich I, Illa I, Gallardo E
Mol Ther
Alejaldre A, Díaz-Manera J, Ravaglia S, Tibaldi EC, D'Amore F, Morís G, Muelas N, Vílchez JJ, García-Medina A, Usón M, Martínez García FA, Illa I, Pichiecchio A
Neuromuscul Disord
2011
Resmini E, Morte B, Sorianello E, Gallardo E, de Luna N, Illa I, Zorzano A, Bernal J, Webb SM
Horm Metab Res
Paradas C, Morgado Y, Gallardo E, Juarez C, Rojas-García R
Muscle Nerve
Gallardo E, Saenz A, Illa I
Handb Clin Neurol
2010
Díaz-Manera J, Touvier T, Dellavalle A, Tonlorenzi R, Tedesco FS, Messina G, Meregalli M, Navarro C, Perani L, Bonfanti C, Illa I, Torrente Y, Cossu G
Cell Death Dis
Paradas C, Llauger J, Diaz-Manera J, Rojas-García R, De Luna N, Iturriaga C, Márquez C, Usón M, Hankiewicz K, Gallardo E, Illa I
Neurology
Tedesco FS, Dellavalle A, Diaz-Manera J, Messina G, Cossu G
J Clin Invest
2009
2007
Díaz-Manera J, Rojas-García R, Gallardo E, Juárez C, Martínez-Domeño A, Martínez-Ramírez S, Dalmau J, Blesa R, Illa I
Nat Clin Pract Neurol
2005
Illa I, Díaz-Manera JA, Juárez C, Rojas-García R, Molina-Porcel L, Aleu A, Pradas J, Gallardo E
Med Clin (Barc)
2003
Webb SM, de Andrés-Aguayo I, Rojas-García R, Ortega E, Gallardo E, Mestrón A, Serrano-Munuera C, Casamitjana R, Illa I
Clin Endocrinol (Oxf)
2001
Illa I, Rojas R, Gallardo E, Serrano C, Graus F
Rev Neurol (Paris)

Proyectos en curso

Activación de la Inmunidad Innata en células deficientes en disferlina: Nuevas dianas terapéuticas.
Estado: Activo
Duración: 2017-2019
Investigador Principal: Noemí de Luna (Hospital de Sant Pau)
Agencia Financiadora: Fundación Areces
Avances en la enfermedad de McArdle: nueva aproximación diagnóstica y terapéutica y y actualización del registro europeo de pacientes “EUROMAC”
Estado: Activo
Duración: 2017-2017
Investigador Principal: Tomás Pinos, J. Arenas, Noemí de Luna (Multicéntrico)
Agencia Financiadora: CIBERER
PDGF como nuevo biomarcador y diana terapéutica en pacientes con distrofia muscular
Estado: Activo
Duración: 2016-2019
Investigador Principal: Jordi Díaz Manera (Hospital de Sant Pau)
Agencia Financiadora: Instituto de salud Carlos III
El proteasoma como diana terapéutica en distrofias musculares
Estado: Activo
Duración: 2015-2017
Investigador Principal: Eduard Gallardo Vigo (Hospital de Sant Pau)
Agencia Financiadora: Fundación Isabel Gemio
Nuevas terapias en enfermedades neuromusculares
Estado: Activo
Duración: 2016-2019
Investigador Principal: Eduard Gallardo Vigo (Hospital de Sant Pau)
Agencia Financiadora: Fundación Isabel Gemio
NIntedanib como nueva herramienta terapéutica para Distrofia Muscular de Duchenne
Estado: Finalizado
Duración: 2014-2016
Investigador Principal: Jordi Díaz Manera (Hospital de Sant Pau)
Agencia Financiadora: Boehringer Ingelheim España S.A
Nuevas opciones de tratamiento de un modelo murino de déficit de distrofina
Estado: Finalizado
Duración: (2014-2016)
Investigador Principal: Jordi Díaz (Hospital de Sant Pau)
Agencia Financiadora: Duchenne Parent Project

Ensayos Clínicos

4045-301 ESSENCE: Estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, con una extensión abierta para evaluar la eficacia y seguridad de SRP-4045 y ARP-4053 en pacientes con distrofia muscular de Duchenne
Estado: Activo
Ensayo Clínico
EFC14028: estudio aleatorizado, multicéntrico, multinacional, doble ciego de neoGAA y alglucosidade alfa en aproximadamente 96 pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío, no tratados previamente, de 3 años o más
Estado: Activo
Ensayo Clínico
EspeRare_RIM_001: Estudio abierto, de fase Ib, para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámica de múltiples dosis orales ascendentes de rimeporide en pacientes con Distrofia Muscular de Duchenne (DMD).
Estado: Activo
Ensayo Clínico
H6D-MC-LVJJ: Estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, para evaluar tadalafilo, en la distrofia muscular de Duchenne.
Estado: Finalizado
Ensayo Clínico