Miastenia Gravis

Información General

La Miastenia Gravis (MG) es una enfermedad neurológica grave. Es una enfermedad autoinmune mediada por anticuerpos frente a diferentes antígenos de la unión neuromuscular. Mayoritariamente los anticuerpos son frente a Receptor Acetilcolina (RAch) y en menor grado  frente a la kinasa músculo específica, MuSK u otras proteinas como LRP4 o Cortactin.

La investigación que nuestro grupo realiza en el campo de la Miastenia es traslacional, y muy dirigida a mejorar el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes a través del conocimiento de los mecanismos inmunológicos que conducen a la enfermedad.

Investigación en Diagnóstico de MG: De hecho, la investigación en el campo del diagnóstico de la MG fue la pionera en nuestro grupo ya que en colaboración con el Dr. Juarez del Servicio de  Inmunología, pusimos en marcha en España la determinación de los anticuerpos antireceptor de acetilcolina (Ac. RACh). El desarrollo de la técnica y la correlación de los anticuerpos con los subgrupos de pacientes con MG fue el tema de la tesis doctoral de la Dra. Illa, defendida en la UAB en 1986. Posteriormente, en 2004, pusimos a punto la técnica de detección de los anticuerpos antiMusK, para el diagnóstico de un subgrupo concreto de MG. Fuimos y somos pioneros en España en la determinación de ambos anticuerpos, así como más recientemente de anticuerpos anti-cortactin y LRP4, para el diagnóstico de MG, recibiendo muestras procedentes de diversos centros de España.

En este momento participamos en un estudio internacional para validar una escala de valoración del estado clínico de los pacientes con el fin que sea útil para el seguimiento de los pacientes y cuantifique el déficit de forma que los cambios terapéuticos sean más fácilmente objetivables. En el estudio, con liderazgo en Canadá, participan países que se expresan en diferentes idiomas y se denomina  “ Cross cultural validation of the Myasthenia Gravis impairment index”, “MGII- Español¨.

En cuanto a la investigación terapèutica, en enero del 2012 publicamos en Neurology la revista de más prestigio en Neurología Clínica nuestra experiencia en el tratamiento de pacientes con MG , resistente a otras terapias, con Rituximab. “Long-lasting treatment effect of rituximab in MuSK myasthenia”. Neurology. 2012 Jan 17;78(3):189-93. Los resultados, han merecido que el artículo se señalara como de alta calidad docente, con un podcast en Neurology. Este artículo se ha convertido en referente de algoritmos de tratamiento de la Miastenia resistente a otros tratamientos inmunosupresores, motivo por el cual nos invitaron a publicar nuestra experiencia “Myasthenia gravis and the neuromuscular junction”. Curr Opin Neurol. 2013 Oct;26(5):459-65,  a presentar los resultados en reuniones internacionales como ponentes y a participar en las guias Internacionales publicadas recientemente en Neurology  “ International consensus guidance for management of myasthenia gravis: Executive summary.” Neurology. 2016 Jul 26;87(4):419-25. doi: 10.1212/WNL.0000000000002790.

Además hemos participado en el difícil proyecto de demostrar si la timectomia era eficaz en el tratamiento de la MG que ha sido publicado en la revista médica más prestigiosa, New Engl J Med. Siendo parte del MGTX Study Group. “Randomized Trial of Thymectomy in Myasthenia Gravis”. N Engl J Med. 2016 Aug 11;375(6):511-22. doi: 10.1056/NEJMoa1602489

Nuestros objetivos investigadores en el campo del tratamiento son siempre muy activos, participando actualmente en 3 ensayos clínicos con fármacos innovadores, en la clasificación y tratamiento de los timomas, y en el outcome de la timectomía por toracospia.

En cuanto a los mecanismos inmunopatológicos que conducen a la enfermedad, nuestros objetivos en los próximos tres años se centran en :

  1. Encontrar nuevos antígenos en aquellos casos de MG (alrededor del 15%) en los que los pacientes son seronegativos para los autoantigenos conocidos,  utilizando para ello una metodologia muy especializada y desarrollada con éxito en nuestro anterior FIS 13/0937
  2. Determinar si el estudio de la actividad funcional de los autoanticuerpos (antiRAch y/o antiMuSK), así como la glicosilación de los autoanticuerpos o la presencia de polimorfismos en la proteina Decay-Accelarating Factor serán mejores biomarcadores que los títulos de anticuerpos para el seguimiento clínico y la selección de tratamientos.
  3. Caracterizar los mecanismos celulares y moleculares implicados en la inmunopatogenia de la respuesta mediada por IgG4 en la MG-MuSK y en su respuesta excelente y mantenida con el tratamiento con el fármaco biológico antiCD20+ Rituximab. Para ello se realizará:
    1. Análisis seriado de las subclases de IgG
    2. Estudio observacional transversal de nuestra serie de pacientes y la de la U de Yale,  con mayor número de recidivas
    3. En colaboración con la U. de Zurich realizaremos un estudio de citometría de masas CyTOF de muestras de pacientes pre y post tratamiento con Rituximab. Basándonos en los resultados experimentales y utilizando nuestras bases de datos se establecerán correlaciones clínica para un mejor diagnóstico, seguimiento  y para la selección de tratamientos inmunológicos específicos de los pacientes con MG . Para la realización de estos estudiós contamos con la financiación del Fondo de Investigación Sanitaria PI16 /01440  “Estudios moleculares y celulares en Miastenia Gravis: Correlaciones clínicas y terapéuticas”

PI. Isabel Illa

Publicaciones

2018
Illa I, Cortés-Vicente E, Martínez MÁ, Gallardo E
Ann N Y Acad Sci
2017
Howard JF Jr, Utsugisawa K, Benatar M, Murai H, Barohn RJ, Illa I, Jacob S, Vissing J, Burns TM, Kissel JT, Muppidi S, Nowak RJ, O'Brien F, Wang JJ, Mantegazza R, REGAIN Study Group.
Lancet Neurol
Aragonès JM, Altimiras J, Roura P, Alonso F, Bufill E, Munmany A, Alfonso S, Illa I
Neurologia
2016
Cortés-Vicente E, Gallardo E, Martínez MÁ, Díaz-Manera J, Querol L, Rojas-García R, Illa I
JAMA Neurol
Wolfe GI, Kaminski HJ, Aban IB, Minisman G, Kuo HC, Marx A, Ströbel P, Mazia C, Oger J, Cea JG, Heckmann JM, Evoli A, Nix W, Ciafaloni E, Antonini G, Witoonpanich R, King JO, Beydoun SR, Chalk CH, Barboi AC, Amato AA, Shaibani AI, Katirji B, Lecky BR, Buckley C, Vincent A, Dias-Tosta E, Yoshikawa H, Waddington-Cruz M, Pulley MT, Rivner MH, Kostera-Pruszczyk A, Pascuzzi RM, Jackson CE, Garcia Ramos GS, Verschuuren JJ, Massey JM, Kissel JT, Werneck LC, Benatar M, Barohn RJ, Tandan R, Mozaffar T, Conwit R, Odenkirchen J, Sonett JR, Jaretzki A 3rd, Newsom-Davis J, Cutter GR, MGTX Study Group.
N Engl J Med
Sanders DB, Wolfe GI, Benatar M, Evoli A, Gilhus NE, Illa I, Kuntz N, Massey JM, Melms A, Murai H, Nicolle M, Palace J, Richman DP, Verschuuren J, Narayanaswami P
Neurology
Huijbers MG, Vink AF, Niks EH, Westhuis RH, van Zwet EW, de Meel RH, Rojas-García R, Díaz-Manera J, Kuks JB, Klooster R, Straasheijm K, Evoli A, Illa I, van der Maarel SM, Verschuuren JJ
J Neuroimmunol
2015
Huijbers MG, Querol LA, Niks EH, Plomp JJ, van der Maarel SM, Graus F, Dalmau J, Illa I, Verschuuren JJ
Eur J Neurol
Ramos-Fransi A, Rojas-García R, Segovia S, Márquez-Infante C, Pardo J, Coll-Cantí J, Jericó I, Illa I, Myasthenia NMD-ES Study Group.
Eur J Neurol
2014
Gallardo E, Martínez-Hernández E, Titulaer MJ, Huijbers MG, Martínez MA, Ramos A, Querol L, Díaz-Manera J, Rojas-García R, Hayworth CR, Verschuuren JJ, Balice-Gordon R, Dalmau J, Illa I
Autoimmun Rev
Nogales-Gadea G, Ramos-Fransi A, Suárez-Calvet X, Navas M, Rojas-García R, Mosquera JL, Díaz-Manera J, Querol L, Gallardo E, Illa I
PLoS One
Aragonès JM, Roura-Poch P, Hernández-Ocampo EM, Alonso F, Pont-Lluelles M, Xandri I, Bolíbar I, Illa I
J Am Geriatr Soc
2013
2012
Díaz-Manera J, Rojas García R, Illa I
Expert Opin Pharmacother
Díaz-Manera J, Martínez-Hernández E, Querol L, Klooster R, Rojas-García R, Suárez-Calvet X, Muñoz-Blanco JL, Mazia C, Straasheijm KR, Gallardo E, Juárez C, Verschuuren JJ, Illa I
Neurology
2011
Lancaster E, Huijbers MG, Bar V, Boronat A, Wong A, Martinez-Hernandez E, Wilson C, Jacobs D, Lai M, Walker RW, Graus F, Bataller L, Illa I, Markx S, Strauss KA, Peles E, Scherer SS, Dalmau J
Ann Neurol
2010
Skeie GO, Apostolski S, Evoli A, Gilhus NE, Illa I, Harms L, Hilton-Jones D, Melms A, Verschuuren J, Horge HW, European Federation of Neurological Societies.
Eur J Neurol
2009
Díaz-Manera J, Rojas-García R, Illa I
Expert Opin Pharmacother
2008
Illa I, Diaz-Manera J, Rojas-Garcia R, Pradas J, Rey A, Blesa R, Juarez C, Gallardo E
J Neuroimmunol
2007
Díaz-Manera J, Rojas-García R, Gallardo E, Juárez C, Martínez-Domeño A, Martínez-Ramírez S, Dalmau J, Blesa R, Illa I
Nat Clin Pract Neurol
2003
Aragonès JM, Bolíbar I, Bonfill X, Bufill E, Mummany A, Alonso F, Illa I
Neurology
Voltz R, Albrich W, Hohlfeld R, Nagel D, Wick M, Kirchner T, Sommer N, Illa I, Kaminski H, Schumm F
J Neurol Neurosurg Psychiatry
1999
Lleó A, Sanahuja J, Serrano C, Rojas R, Illa I
Ann Neurol
1986
Illa I, Pradas J, Vázquez J, Codina M
Med Clin (Barc)

Proyectos en curso

Estudios moleculares y celulares en Miastenia Gravis: correlaciones clínicas y terapéuticas
Estado: Activo
Duración: 2017-2020
Investigador Principal: Isabel Illa Sendra (Hospital de Sant Pau)
Agencia Financiadora: Instituto de salud Carlos III
Estudio multicéntrico randomizado comparando timectomia contra no timectomia en pacientes con miastenia gravis que reciben prednisona.
Estado: Finalizado
Duración: 2004-2015
Investigador Principal: Newsom Davies, Isabel Illa Sendra (Multicéntrico)
Agencia Financiadora: National Institute of Health
Estudios inmunológicos relevantes para el desarrollo de estrategias terapéuticas en enfermedades neuromusculares
Estado: Finalizado
Duración: 2010-2014
Investigador Principal: Isabel Illa Sendra (Hospital de Sant Pau)
Agencia Financiadora: Instituto de Salud Carlos III, Fondo de Investigacion Sanitaria
Nuevas reactividades antigénicas y estudios de inmunidad innata en enfermedades neuromusculares autoinmunes (IMMUN-NMD)
Estado: Finalizado
Duración: (2013-2015)
Investigador Principal: Isabel Illa Sendra (Hospital de Sant Pau)
Agencia Financiadora: Instituto de salud Carlos III

Ensayos Clínicos

MG0002: Estudio multicéntrico, aleatorizado, investigador y sujeto ciego, controlado con placebo, de la secuencia de tratamiento que evalúa la seguridad, tolerabilidad y eficacia de UCB7665 en sujetos con miastenia gravis de moderada a severa fase 2 A
Estado: Activo
Ensayo Clínico
ECU-MG-301: Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, para evaluar la eficacia y la seguridad de eculizumab en pacientes con miastenia grave generalizada (MGG) refractaria IND 101.219.
Estado: Finalizado
Ensayo Clínico
Estudio fase III abierto, extensión del ensayo clínico ecu-mg-301 para evaluar la seguridad y eficacia de eculizumab en pacientes con miastenia gravis generalizada refractaria (GMM)
Estado: Finalizado
Ensayo Clínico
Duración: (01/02/2015)
Investigador Principal: Isabel Illa Sendra (Hospital de Sant Pau)
Agencia Financiadora: Alexion Pharmaceuticals Inc
WX17798: Estudio de 36 semanas multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, doblemente enmascarado, controlado con placebo, de grupos paralelos, para evaluar la eficacia y seguridad de Micodenolato Mofetilo adyuvante en el mantenimiento o mejoría del control de síntomas con reducción de corticosteroides en pacientes con miastenia gravis
Estado: Finalizado
Ensayo Clínico